Cientos de nuevos genomas de primates ofrecen una ventana a la salud humana y a nuestro pasado

Los humanos se han visto durante mucho tiempo reflejados en otros primates, con el comportamiento social y las habilidades cognitivas de los simios arrojando luz sobre los nuestros. Ahora, dos equipos internacionales se han mirado más profundamente en el espejo. Al secuenciar los genomas de más de 200 primates no humanos, desde ratones lémures del tamaño de la palma de la mano hasta gorilas de 200 kilogramos, han encontrado pistas sobre la salud y las enfermedades humanas, y sobre el origen de nuestra especie.

Los genomas y sus análisis, publicados hoy en Science and Science Advances, representan un esfuerzo masivo que involucró a más de 100 investigadores de unos 20 países que desafiaron desafíos logísticos y desafíos burocráticos para recolectar muestras de sangre de unos 800 primates salvajes y cautivos. Los datos resultantes muestran cómo conocer la diversidad genética de un primate podría mejorar las probabilidades de salvar especies en peligro de extinción.

Pero nuestra propia especie también podría beneficiarse. Un equipo usó los genomas para entrenar una herramienta de aprendizaje automático que podría evaluar si es probable que las variantes genéticas humanas causen enfermedades. Y ambos exploraron la complejidad de la evolución de los primates, arrojando luz sobre la nuestra. "Esta muestra masiva en última instancia generará una investigación nueva e inesperada directamente relacionada con los orígenes humanos", dice Luis Darcy Verde Arregoitia, un especialista en mamíferos del Instituto de Ecología de México que no participó en ninguno de los grupos.

El mayor de los dos esfuerzos del genoma no fue encabezado por un primatólogo o un biólogo evolutivo, sino por un genetista clínico de la empresa de secuenciación de ADN Illumina. Para Kyle Farh, como muchos en medicina, la revolución de la genómica ha sido una fuente de frustración además de esperanza. La secuenciación de genes humanos ha revelado innumerables variantes de genes individuales que podrían explicar enfermedades o tratamientos. Pero la genética humana por sí sola a menudo no puede decir si una variante es médicamente relevante.

Farh pensó que podría encontrar más claridad buscando variantes análogas en otras especies de primates. "Reconocimos que los datos de nuestra propia especie eran insuficientes". Después de probar la idea con los genomas de primates disponibles hace varios años, en 2019 contactó al genetista evolutivo Tomas Marques-Bonet del Instituto de Biología Evolutiva en Barcelona, ​​España, y al genetista de primates Jeffrey Rogers en el Baylor College of Medicine con una propuesta. Si pudieran obtener muestras de sangre de varios miembros de muchos de los más de 500 primates del mundo, Illumina ayudaría a financiar la secuenciación del ADN.

La ambición era asombrosa, dicen algunos científicos ajenos al proyecto. "Se necesita una enorme cantidad de tiempo, esfuerzo y permisos gubernamentales para obtener muestras genéticas de primates salvajes", dice Paul Garber, antropólogo biológico emérito de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign. Y es aún más difícil para las especies clasificadas como amenazadas, que son más del 60% de los primates no humanos.

Sin desanimarse, Marques-Bonet contrató a investigadores de todo el mundo. "Fue una oportunidad increíble para ampliar el alcance de mis intereses de investigación", recuerda el ecólogo Jean Boubli, quien creció y trabajó en Brasil antes de establecer un laboratorio en el Reino Unido en la Universidad de Salford. Aportó muestras de 77 especies sudamericanas, la mayoría obtenidas durante sus 30 años de exploración y vida en el Amazonas, colaborando con científicos, museos y zoológicos locales.

Obtener muestras de sangre de primates salvajes anestesiados o inmovilizados en zoológicos o centros de cría en cautiverio a menudo fue un desafío, dice otro colaborador, Govindhaswamy Umapathy. Umapathy, biólogo conservacionista del Centro de Biología Celular y Molecular, viajó de un estado a otro en la India para presionar a los administradores forestales y a los funcionarios locales para que tuvieran acceso a gibones, loris, macacos y lémures.

Dirigido por el postdoctorado de Marques-Bonet, Lukas Kuderna, ahora en Illumina, el consorcio secuenció a 703 individuos de 211 especies utilizando tecnología de "lectura corta" en la que el ADN se divide primero en pequeños fragmentos. Los nuevos datos se unieron a 106 genomas ya secuenciados de 29 especies de primates adicionales y un conjunto de nuevos genomas para otras 27 especies de primates. Esos genomas provinieron del segundo consorcio, codirigido por Dong-Dong Wu, un genetista del Instituto de Zoología de Kunming de la Academia China de Ciencias, que utilizó una técnica que lee tramos más largos de ADN.

Con sus datos y los genomas de otros primates, Wu y sus colegas perfeccionaron el árbol genealógico de este grupo de mamíferos e identificaron reordenamientos genómicos inesperados (por ejemplo, regiones duplicadas o invertidas de cromosomas) que distinguían a los primates que vivían en diferentes entornos, como la selva tropical. y semidesierto. Un estudio adicional puede revelar si la mezcla ayudó a esas especies a adaptarse a las diversas condiciones.

El tesoro de genomas de primates permitió a Farh, Rogers, Marques-Bonet y sus colegas buscar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), variaciones de bases de ADN individuales dentro o entre especies que pueden cambiar las proteínas codificadas por genes o alterar la actividad de un gen. Encontraron 4,3 millones que alteraban la secuencia de aminoácidos de una proteína. "Las presentaciones iniciales me dejaron sin aliento", recuerda Amanda Melin, antropóloga biológica de la Universidad de Calgary que proporcionó muestras de primates costarricenses. "La escala de esto fue realmente asombrosa".

Asumiendo que un SNP humano con contrapartes comúnmente observadas en primates probablemente no cause enfermedad, Farh exoneró a muchas variantes humanas. Su equipo también usó los SNP de primates "benignos" para entrenar una red neuronal, llamada Primate AI-3D. Con AlphaFold, una herramienta de predicción de estructura de proteínas basada en inteligencia artificial (IA), como andamio, su programa construye modelos 3D de cada proteína. Basado en los SNP benignos, identifica regiones donde los cambios en la estructura de la proteína no interrumpirían su función. Por el contrario, era más probable que los cambios en otras regiones causaran problemas.

Luego aplicó la IA para predecir el daño potencial de los SNP humanos. Y cuando él y sus colegas compararon esas predicciones con una base de datos de cambios en la base humana que se había relacionado tentativamente con enfermedades, concluyeron que el 6% de los SNP probablemente sean inocentes. "Estaba un poco escéptico" al principio, dice Kaitlin Samocha, genetista del Hospital General de Massachusetts. Pero, "este recurso es una excelente manera de 'descartar' que una variante sea dañina y mueve la aguja en nuestra capacidad para interpretar la variación que altera las proteínas".

El equipo también usó la IA entrenada por primates para hacer lo contrario: identificar genes dañinos. Lo aplicaron a los registros de salud y datos de variantes genéticas de 454.712 personas en el BioBank del Reino Unido para encontrar SNP que probablemente desempeñen un papel en 90 problemas de salud humana. "Nos permite identificar qué genes son objetivos potenciales de fármacos", dice Farh.

Neil Risch, genetista de la Universidad de California en San Francisco, dice que otros investigadores deberán examinar las predicciones de la IA. Pero sí cree que estos genomas de primates "son muestras preciadas".

Los biólogos evolutivos están de acuerdo. Los genomas ya han revelado un papel importante en la evolución de la hibridación, que alguna vez se pensó que era rara. En un artículo de Science, Wu y sus colegas muestran que el mono gris de nariz chata en peligro crítico de extinción, que es endémico de las montañas en el centro-sur de China, surgió después de que el mono dorado de nariz chata se apareara con los ancestros de otras dos especies de ese género. , Rinopithecus. Además, uno de los tres grupos de macacos surgió por hibridación entre los otros dos, hace unos 3,5 millones de años, informan en Science Advances.

El otro consorcio, dirigido por Rogers, también encontró signos de hibridación desenfrenada en el ADN de 225 babuinos salvajes de múltiples especies, que el biólogo conservacionista Julius Keyyu del Instituto de Investigación de Vida Silvestre de Tanzania ayudó a obtener y analizar. "Este trabajo proporciona un posible análogo a la evolución humana reciente", señala Eleanor Scerri, arqueóloga evolutiva del Instituto Max Planck de Geoantropología. Cada vez hay más evidencia que muestra que una vez se produjo la mezcla entre varios homínidos (neandertales, humanos modernos, denisovanos y tal vez otros) hace decenas de miles de años.

Los primates que brindan estos conocimientos están amenazados por la destrucción del hábitat y otras actividades humanas. Pero un hallazgo sorprendente de los estudios podría ayudar a los esfuerzos para salvarlos. Normalmente, un colapso demográfico en una especie también reduce su diversidad genética, gracias a la endogamia entre los sobrevivientes. Sin embargo, todas menos 15 especies de primates secuenciadas por el equipo todavía tenían una diversidad genética relativamente alta, más alta que la de los humanos. Eso fue cierto incluso en los que están en peligro extremo, como el lémur deportivo del norte (Lepilemur septentrionalis), del cual solo se sabe que existen 40, todos dentro de los 12 kilómetros cuadrados de Madagascar.

Esto sugiere que las caídas de la población de primates, algunas probablemente causadas por la destrucción del hábitat humano, fueron tan recientes que no ha habido tiempo para que la endogamia reduzca la diversidad de la especie. "La disminución de la población es tan rápida que la genética no logra alcanzarla", dice Katerina Guschanski, bióloga evolutiva de la Universidad de Edimburgo y la Universidad de Uppsala.

Umapathy y otros dicen que el hallazgo es alentador, porque una mayor diversidad debería hacer que las especies sean más resistentes. Como señala el ecologista animal Fabiano Melo de la Universidad Federal de Viçosa, que colabora con Boubli, "significa que todavía estamos a tiempo de revertir esta situación".